Ndm-1-gen in superbacteriën: symptomen en behandeling

Wat is NDM-1?

• NDM-1 is een afgekorte manier om New Delhi metallo-beta-lactamase te schrijven, de naam die is gegeven aan een enzym dat in 2009 is ontdekt en dat door verschillende genera bacteriën kan worden geproduceerd die de bacterie resistent maken tegen veel gemeenschappelijke antibiotica gebruik over de hele wereld.
• Dit enzym behoort tot een groep enzymen (bèta-lactamasen) die in staat zijn de chemische bindingen van een bèta-lactam-ring te verbreken, die een belangrijk deel vormen van veel antibiotica zoals geneesmiddelen van de penicilline-, cefalosporine- en carbapenem-groepen.
• De meeste bèta-lactamase-enzymen zijn effectief op sommige of de meeste oudere antibiotica zoals penicillines en cefalosporines. NDM-1 is effectief op zowel de oude antibiotica als de nieuwere carbapenem-antibiotica, zoals imipenem, die een bèta-lactamring bevatten.
• Klebsiella waren de eerste bacteriën die in 2009 werden geïdentificeerd om NDM-1 te produceren bij een patiënt die van India naar Engeland reisde met een infectie die niet op veel antibiotica reageerde. Het organisme was resistent tegen beta-lactams en, nadat de genetische en antibiotische resistentiemechanismen van het organisme waren bestudeerd, werden NDM-1 en zijn genetische bron ontdekt. De genetische bron was een plasmide genaamd " bla _NDM-1 " en sinds die ontdekking is gevonden dat andere bacteriële geslachten bla _{NDM-1 hebben} geïntegreerd in andere plasmiden of in het bacteriële chromosoom, waardoor de bacteriën NDM-1 kunnen produceren .
• Hoewel NDM-1 effectief is tegen bijna alle antibiotica met bèta-lactamringen, is het niet effectief bij het produceren van antibioticaresistentie tegen andere soorten antibiotica zoals fluorochinolonen (bijvoorbeeld ciprofloxacine en levofloxacine) of aminoglycosiden (bijvoorbeeld gentamicine en streptomycine).
• Helaas hebben de meeste bacteriestammen met NDM-1 ook plasmide- of chromosomale resistentie tegen deze (en andere) antibiotica. De term "superbug" wordt vaak losjes gebruikt om organismen te beschrijven die resistent zijn tegen meestal twee of meer antibiotica die meestal effectief zijn. Omdat bacteriën die NDM-1 bevatten vaak resistent zijn tegen bijna elk antibioticum, worden bacteriën met NDM-1 een superbug genoemd. Sommige onderzoekers beschouwen deze bacteriën als de gevaarlijkste superbug van alles wat zich tot nu toe heeft ontwikkeld.
• Hoewel nieuw ontdekt in 2009 en hoogstwaarschijnlijk vanwege genetische overdracht van plasmiden of andere chromosomale segmenten, is NDM-1 gevonden in ten minste vier verschillende genera gramnegatieve bacteriën ( Klebsiella, Escherichia, Enterobacter en Acinetobacter ). Bovendien blijken mensen in India, Pakistan, Engeland, Canada, Zweden, Australië, Japan en de VS besmet te zijn met bacteriestammen die NDM-1 produceren.
• Onderzoekers speculeren dat de extreem snelle verspreiding van NDM-1 mogelijk te wijten is aan patiënten die medische zorg zoeken buiten hun eigen land (bijvoorbeeld bezoekers of reizigers uit India). Anderen suggereren dat het wijdverbreide en ongecontroleerde gebruik van antibiotica de overleving van NDM-1-bevattende bacteriestammen bevordert.
• Een andere mogelijke reden voor snelle verspreiding is dat Escherichia coli ( E. coli ), een deel van de normale bacteriën in de menselijke darm, gemakkelijk plasmiden uitwisselt. De eerste geïdentificeerde patiënt die was geïnfecteerd met Klebsiella die NDM-1 bevatte, bleek vervolgens een E. coli- stam te hebben, geïsoleerd uit de ontlasting, in staat om NDM-1 te produceren.

Wat veroorzaakt NDM-1 in bacteriën?

De genetische code ( bla _NDM-1 ) die zich op een plasmide bevindt of in het bacteriële chromosoom is geïntegreerd, is verantwoordelijk voor de synthese van het enzym NDM-1. Onderzoekers suggereren dat omgevingsdruk, zoals het gebruik of overmatig gebruik van antibiotica, is geselecteerd op bacteriën die dit enzym kunnen synthetiseren om te overleven. Sommigen speculeren dat omdat er in veel landen minder beperkingen zijn aan het gebruik van antibiotica, in deze landen waarschijnlijk antibiotica-resistente stammen worden geproduceerd; met NDM-1 suggereren sommige onderzoekers waar dit genetische element zich voor het eerst ontwikkelde.

Figuur 1 is een schematisch diagram dat de verschillende methoden toont die bacteriën gebruiken om genetisch materiaal over te dragen tussen verschillende bacterietypes. De eerste methode, transformatie, vindt plaats wanneer de celwand van een bacterie afbreekt tijdens bacteriële celdood en het bacteriële genetische materiaal (zowel chromosomaal als plasmide) wordt vrijgegeven in het milieu. Andere bacteriën in de buurt kunnen dan het genetische materiaal absorberen en de geabsorbeerde genen opnemen in zijn eigen plasmiden of chromosoom.

De tweede methode, conjugatie, vindt plaats wanneer twee bacteriën een verbinding delen via hun celwanden waardoor genetisch materiaal (plasmiden of genfragmenten) in een andere bacterie terecht kunnen komen die het plasmide of genfragmenten in andere plasmiden of het chromosoom kan opnemen.

De laatste methode, transductie, is ingewikkelder. De eerste stap omvat een bacteriofaag (een type virus dat bacteriën infecteert) die zijn genoom (figuur 1, witte lijn) hecht en injecteert in een bacterie. Het bacteriofaaggenoom "neemt" vervolgens de bacteriecel over en synthetiseert bacteriofaagonderdelen die opnieuw worden geassembleerd tot nieuwe bacteriofagen. Tijdens de hermontage worden soms echter genen van plasmiden of het bacteriële chromosoomgenetische materiaal per ongeluk in het bacteriofaagdeeltje (figuur 1, hexagonale structuur, capside genoemd) in plaats van alleen virale genen geplaatst. Nadat de montage is voltooid, breekt de bacteriofaag de bacteriële celwand open en kunnen de nieuwe bacteriofagen vervolgens andere bacteriën opnieuw infecteren. Niet alle met bacteriofagen geïnfecteerde bacteriën sterven; sommigen overleven. Die bacteriën die zijn geïnfecteerd met bacteriofaag genetisch materiaal dat genen van bacteriële plasmiden of van het bacteriële chromosoom bevatte, kunnen vervolgens de plasmide of chromosomale genen in hun eigen plasmiden of chromosoom opnemen.

Dit soort genetische overdracht is verantwoordelijk voor de synthese van de meerdere enzymen zoals NDM-1 waarmee bacteriën resistent kunnen worden tegen veel antibiotica. Dergelijke antibioticaresistente genen zijn vaak nauw met elkaar verbonden, en zelfs meerdere gekoppelde genen kunnen tegelijkertijd met deze methoden worden overgedragen.

Mechanismen waarmee genen die coderen voor resistentie tegen geneesmiddelen worden gedeeld tussen verschillende bacteriestammen en verschillende bacteriële geslachten

Wat zijn symptomen en tekenen van een persoon die besmet is met bacteriën die NDM-1 dragen?

Het belangrijkste teken of symptoom dat een persoon is besmet met bacteriën die NDM-1 dragen, is het falen van antibiotische behandelingen (oraal of IV) om de toestand van de patiënt te verbeteren, vooral als de patiënt is geïnfecteerd met een gram-negatief bacterietype en wordt behandeld met een antibioticum dat een beta-lactam-ringstructuur bevat. Als de persoon bovendien naar een ander land (bijvoorbeeld India) is gegaan voor electieve chirurgie of onlangs is behandeld met antibiotica voor een infectie en is teruggekeerd naar de VS of een ander geïndustrialiseerd land met de infectie, moeten zorgverleners het vermoeden hebben dat een bacterie produceren van NDM-1 kan de infectie veroorzaken. Momenteel zijn dit de belangrijkste aanwijzingen voor een infectie met NDM-1.

Omdat NDM-1 kan worden gedragen door verschillende soorten gram-negatieve bacteriën, zijn de tekenen en symptomen van de ziekten van weinig of geen hulp bij het onderscheiden of de patiënt een organisme heeft dat het enzym tot expressie brengt totdat antibioticabehandelingen falen. Omdat bekend is dat gramnegatieve bacteriën veel ziekten veroorzaken (bijvoorbeeld gastro-intestinale problemen, urineweginfecties, longontsteking en sommige wondinfecties), moeten patiënten met deze ziekten waarvoor antibiotische behandelingen nodig zijn en die niet goed herstellen met behandelingen de gramnegatieve bacteriën geïsoleerd en getest op antibioticaresistentie.

Wanneer medische hulp zoeken voor infecties door bacteriën die NDM-1 dragen

Elke persoon bij wie de diagnose NDM-1 is gesteld en die nog steeds symptomen van de infectie heeft, moet medische hulp zoeken, zelfs als hij antibiotica gebruikt. Momenteel worden de meeste mensen met de diagnose NDM-1 bacteriële infecties in het ziekenhuis opgenomen, maar sommige mensen worden ontslagen en naar huis gestuurd, vaak met 'thuis' in een ander land. Deze mensen moeten onmiddellijk medische hulp zoeken om verdere verspreiding van de infectie te voorkomen. Bovendien moet elke persoon die een infectie ontwikkelt met gramnegatieve bacteriën die nauw contact heeft gehad met iemand waarvan bekend is dat deze NDM-1-bacteriën heeft, zowel als een infectie of als drager, medische hulp zoeken en de zorgverlener op de hoogte brengen van hun potentieel associatie met NDM-1 bacteriën.

Hoe worden bacteriën die NDM-1 produceren geïdentificeerd?

Hoewel het standaard is om alle geïsoleerde bacteriën van een geïnfecteerde patiënt te testen, testen sommige ziekenhuizen mogelijk niet op carbapenemresistentie omdat resistentie daartegen in de meeste geïndustrialiseerde landen momenteel relatief zeldzaam is. Hoewel deze situatie snel kan veranderen, als gramnegatieve isolaten resistentie tegen penicillines vertonen, moeten ze waarschijnlijk op carbapenem-resistentie worden getest. Als bekend is dat de patiënt naar gebieden reist waar NDM-1 vaak wordt gevonden (India, Pakistan), moeten de geïsoleerde gramnegatieve bacteriën onmiddellijk worden getest op carbapenemresistentie. Deze test bepaalt echter niet dat de infecterende bacteriën NDM-1 bezitten omdat er een paar andere enzymen zijn (bijvoorbeeld Klebsiella pneumoniae carbapenemase ook wel KPC genoemd) die resistentie tegen carbapenems kunnen veroorzaken, maar ze zijn niet zo effectief als NDM- 1. Als een carbapenem-resistente bacteriestam wordt teruggewonnen van een patiënt, moeten de bacteriën worden verzonden naar een staatsgezondheidslaboratorium of de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention (CDC) voor specifieke testen op NDM-1, omdat testen op NDM- 1 is niet routinematig beschikbaar. Patiënten met bacteriën geïsoleerd uit hun infectieuze site die detecteerbaar NDM-1 hebben door de staat of CDC-voorzieningen, worden definitief gediagnosticeerd als zijnde een infectie veroorzaakt door bacteriën die NDM-1 produceren.

Wat is de behandeling voor een infectie veroorzaakt door bacteriën die NDM-1 maken?

De beste behandeling voor een infectie veroorzaakt door bacteriën die NDM-1 maken, is om te bepalen voor welke antibiotica de NDM-1-stam vatbaar (niet resistent) is en die antibiotica gebruiken voor de behandeling van de patiënt. Eén antibioticum, colistine, dat vanwege de toxiciteit niet vaak wordt gebruikt, is vaak het enige antibioticum waarvoor NDM-1-producerende bacteriën vatbaar zijn. Sommige NDM-1-producerende bacteriën hebben echter gevoeligheid voor tigecycline (Tygacil) en enkele voor aztreonam (Azactam) getoond. Deze antibiotica mogen echter niet worden gebruikt zonder eerst het resistentie / gevoeligheidspatroon voor de individuele infecterende bacteriestam te bepalen. Antibioticaresistentie / gevoeligheidspatronen voor bacteriën worden routinematig gedaan in laboratoria waar geïsoleerde bacteriestammen groeien in aanwezigheid van met antibiotica geïmpregneerde schijven. Resistente bacteriën groeien op tot aan de schijfrand, terwijl bacteriën die vatbaar zijn voor remming of gedood door het antibioticum een ​​duidelijke ruimte zonder groei achterlaten die zich uitstrekt van de schijfrand. Hoe groter de vrije ruimte, des te gevoeliger is de bacteriestam voor het antibioticum (zie voorbeeld, figuur 2). De meeste NDM-1-producerende bacteriën vertonen geen duidelijke ruimte. Een probleem met deze test is dat het ongeveer twee dagen duurt om resultaten te krijgen.

Kirby-Bauer-schijftest voor antibioticaresistentie / gevoeligheidspatroon. BRON: CDC / Gilda L. Jones

Onderzoekers van GlaxoSmithKline hebben een nieuwe antibioticumverbinding geïdentificeerd die de bacteriële topoisomerase-functie in NDM-1-bevattende bacteriën kan remmen. Bijgevolg wordt de bacteriële replicatie (groei) geremd of gestopt. Helaas heeft de verbinding geen enkele klinische studie ondergaan en is het niet waarschijnlijk dat deze zeer binnenkort commercieel beschikbaar zal zijn, aangezien er momenteel geen klinische proeven zijn gepland.

Wat is de prognose voor een persoon die besmet is met NDM-1 producerende bacteriën?

De prognose (uitkomst) voor een persoon die is geïnfecteerd met NDM-1 is gerelateerd aan de algehele toestand van de patiënt op het moment van diagnose en de juiste behandeling. Over het algemeen hebben patiënten met antibioticaresistente bacteriën meer complicaties en langer verblijf in het ziekenhuis dan patiënten met voor antibiotica gevoelige organismen. Hoe sneller de bacteriën NDM-1 bevatten, hoe sneller de juiste behandeling kan beginnen en hoe beter de prognose voor de patiënt. Als de NDM-1-producerende bacteriën gevoelig zijn voor colistine, is de prognose meestal goed. Patiënten met beademingsapparatuur, immuungecompromitteerde patiënten en patiënten op intensive care-eenheden hebben echter een meer bewaakte prognose.

Kunnen infecties met bacteriën die NDM-1 bevatten worden voorkomen?

De kans op infecties met bacteriën die NDM-1 bevatten, kan worden verminderd of zelfs worden voorkomen door vrij eenvoudige hygiënische methoden, waaronder handen wassen, adequate behandeling van watervoorraden, groenten wassen en het vermijden van gebieden en mensen waarvan bekend is dat ze NDM-1-producerende bacteriën herbergen. De gebruikelijke infectiewerende technieken die in ziekenhuizen beschikbaar zijn, moeten worden gebruikt. Patiënten met NDM-1-bacteriën moeten worden behandeld als patiënten met MRSA, met een privékamer met handschoenen en maskers en jassen moeten beschikbaar zijn voor zorgverleners en bezoekers.

Er is geen vaccin beschikbaar voor bacteriën die NDM-1 produceren en het is onwaarschijnlijk dat er een zal worden ontwikkeld omdat zoveel bacteriestammen mogelijk het potentieel hebben om NDM-1 te produceren als ze de juiste genen krijgen.

Waarom zijn artsen en onderzoekers zo bezorgd over bacteriën met NDM-1?

Veel medische zorgverleners en onderzoekers maken zich zorgen over NDM-1 omdat het enkele van de meest bruikbare en krachtige antibiotica (carbapenems) ineffectief maakt. Deze antibiotica zijn vaak de medicijnen bij uitstek voor ernstige infecties. Aangezien het bla _NDM-1- gen dat het enzym produceert, vaak wordt geassocieerd met andere genen die coderen voor andere antibioticum-resistentiefactoren, zijn ze bang dat dergelijke resistentie snel wordt doorgegeven aan de meeste gram-negatieve bacteriën, waardoor een enorme groep bacteriën die resistent zijn tegen de meeste van de momenteel gebruikte antibiotica. Hoewel het onwaarschijnlijk is dat deze verspreiding wordt beschouwd als een pandemie zoals vogel- of varkensgriep, kunnen uitbraken van ziekten veroorzaakt door NDM-1-bacteriën leiden tot een hoge mortaliteit. Onderzoekers zijn ook bezorgd dat de huidige gevoeligheidstests voor antibiotica vaak minimaal twee dagen in beslag kunnen nemen, wat voor een kritisch geïnfecteerde patiënt lang kan duren om te worden behandeld met antibiotica die mogelijk niet in staat zijn om infecterende bacteriën te remmen of te doden.

Het onderzoeksveld naar NDM-1 is momenteel zeer actief. In de nabije toekomst zullen er veel ontwikkelingen zijn in klinische diagnostische methoden, behandelplannen voor antibiotica en antibiotica. Helaas zal het aantal mensen dat besmet is met en NDM-1-bacteriën draagt ​​waarschijnlijk snel toenemen. Onderzoekers zijn van plan deze potentieel gevaarlijke antibioticaresistente bacteriën een stap voor te blijven, maar er is geen garantie dat ze succesvol zullen zijn. Preventie van infecties is de beste verdediging tegen deze bacteriën.

Waar kunnen mensen meer informatie vinden over NDM-1-producerende bacteriën?

"Detectie van Enterobacteriaceae isoleert met Metallo-Beta-Lactamase" - Verenigde Staten, 2010. "Centra voor ziektebestrijding en preventie

"Leidraad voor de bestrijding van infecties met carbapenem-resistente of carbapenemase-producerende Enterobacteriaceae in acute zorginstellingen." centrum voor ziektecontrole en Preventie